林泽兰通过抑制NF-κB和PI3K-Akt信号通路减轻脓毒症相关及病毒相关急性肺损伤中的细胞因子风暴

细胞因子风暴是脓毒症诱导的急性肺损伤（SALI）和重症新型冠状病毒病（COVID-19）的核心致病机制，但有效的治疗策略仍然有限。林泽兰（EL）是一种传统中草药，据报道具有抗炎、抗氧化和抗病毒相关活性；然而，其在SALI和病毒相关性炎性肺损伤中的保护机制仍不完全清楚。本研究采用计算预测与实验验证相结合的综合策略，探讨EL的治疗潜力及其潜在机制。通过UPLC-Q-TOF/MS对EL的化学成分进行了表征，随后通过网络药理学、分子对接和分子动力学分析预测关键靶点和信号通路。采用盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的SALI大鼠模型评估肺组织病理学、肺水肿、细胞因子产生和炎症信号激活。同时，使用LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞在体外评估细胞因子分泌和通路调节。此外，采用SARS-CoV-2假病毒诱导的小鼠模型进一步评估代表性生物活性化合物金丝桃苷在假病毒相关肺损伤中的体内相关性。共鉴定出32种活性化合物和697个推定靶点，其中116个与脓毒症和COVID-19相关。在体内，EL显著减轻肺损伤、降低肺系数和湿/干比，并抑制促炎细胞因子的过度产生和关键信号蛋白的激活。在体外，EL剂量依赖性地抑制TNF-α和IL-6的分泌，并调节PI3K-Akt和NF-κB信号通路。值得注意的是，金丝桃苷与PI3K-Akt通路相关靶点（EGFR、PI3K和Akt）显示出良好的预测相互作用，而分子动力学模拟支持其与多个COVID-19相关靶点（包括ACE2、Mpro和RdRp）的稳定相互作用。此外，金丝桃苷在体内显著减轻了SARS-CoV-2假病毒相关的肺损伤，降低了ACE2蛋白表达，并下调了EGFR、PI3K和Akt的mRNA水平。总之，这些发现表明EL通过多组分、多靶点和多通路机制发挥保护作用，并支持其在SALI和病毒相关性炎性肺损伤中进一步研究的潜在价值。