内质网应激抑制剂4-PBA通过抑制铁死亡减轻肠道病毒性脑炎小鼠的免疫损伤。

背景：肠道病毒A71型（EV71）相关脑炎缺乏针对性的神经保护治疗。实验数据提示内质网应激和铁死亡参与神经元损伤。我们测试了化学分子伴侣4-苯基丁酸（4-PBA）是否通过中断内质网应激-铁死亡轴来减轻EV71神经病理。材料与方法：新生小鼠感染EV71并给予4-PBA治疗；记录存活率、体重和神经学评分。通过组织学（H&E、尼氏、TUNEL）和炎症细胞因子评估脑损伤。定量内质网应激标志物（GRP78、CHOP）、铁死亡指标（GPX4、Fe²⁺、活性氧、丙二醛、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽）和病毒载量（VP1 mRNA）。在EV71感染的HT22神经元细胞中进行了补充实验，评估4-PBA联合或不联合erastin，以探究铁死亡的参与。结果：4-PBA提高了存活率和临床评分，减轻了神经元损失，并减少了脑部炎症。治疗抑制了内质网应激标志物，恢复了GPX4和抗氧化防御，并降低了Fe²⁺、活性氧和丙二醛。脑组织中VP1 mRNA下降。在HT22细胞中，4-PBA降低了细胞毒性和脂质ROS积累；erastin消除了这些益处，支持铁死亡依赖的机制。结论：这些数据确定内质网应激-铁死亡通路是EV71神经毒性的驱动因素，并证明再利用的4-PBA中断该级联反应，在体内和神经元细胞中赋予功能性神经保护。据我们所知，这提供了首个体内证据，表明药理学缓解内质网应激可抑制铁死亡以改善EV71脑炎，突出了神经趋向性病毒疾病的转化策略。