GPER1作为MASLD的治疗靶点：激动剂G1在临床前模型中减轻脂肪变性的证据

背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是肝脏相关发病率和死亡率的主要原因。绝经前女性患MASLD的风险低于绝经后女性。G蛋白偶联雌激素受体1（GPER1）发挥肝脏保护作用，GPER1特异性激动剂（G1）在改善代谢紊乱方面已显示出临床前潜力。然而，G1的代谢益处和GPER1在人类肝脏组织中的临床相关性的临床研究仍不清楚。本研究旨在通过验证G1在改善MASLD相关肝脏脂肪变性中的功效、探索其分子机制并阐明GPER1与人类MASLD的关联，来弥合基础与临床研究之间的差距。方法：我们研究了GPER1在人类肝脏组织中的表达及其与脂肪变性严重程度的相关性。通过体外（使用游离脂肪酸诱导的肝细胞脂肪变性模型，用GPER1激动剂G1或拮抗剂G15处理）和体内实验验证了GPER1的功能，并评估了脂质代谢相关基因、活性氧和细胞凋亡。通过蛋白质组学测序和免疫共沉淀鉴定了GPER1相关蛋白。结果：GPER1在MASLD患者中低表达，与脂肪变性严重程度呈负相关。G1上调GPER1，减轻肝细胞脂肪变性和脂质沉积，调节脂质代谢相关蛋白，改善肝脏脂肪变性，并与GAIP相互作用蛋白C末端1（GIPC1）相互作用。G15拮抗这些有益作用。结论：基于临床数据，本研究表明低GPER1表达与MASLD中的肝脏脂肪变性密切相关。GPER1激动剂G1通过多种GPER1依赖性机制改善肝脏脂肪变性，包括调节脂质代谢、抑制氧化应激和减少细胞凋亡。值得注意的是，GIPC1可能参与GPER1介导的调节通路，其在这种情况下的作用值得进一步研究。