FOSL1通过TCOF1介导的核糖体生物发生促进非同小细胞肺癌的同源重组修复和喜树碱耐药

喜树碱（CPT）及其衍生物是重要的化疗药物；然而，内在性和获得性耐受经常限制其长期疗效。本研究旨在确定非小细胞肺癌（NSCLC）中CPT反应性的关键转录调控因子，并阐明其潜在的分子机制。方法：基于单细胞RNA测序的转录组分析，结合批量RNA-seq，用于优先考虑CPT反应性转录程序并提名候选调控因子。在NSCLC细胞系中使用功能获得和丧失功能的方法验证了功能作用。使用分子和报告基因测定评估DNA损伤修复、核糖体生物发生和翻译活性。使用RNA聚合酶I抑制剂BMH-21评估核糖体生物发生的药理学抑制，并在异种移植模型中进一步检查治疗相关性。结果：我们确定FOSL1是一种CPT反应性转录因子，与肺腺癌的不良预后相关。CPT处理诱导FOSL1表达和核积累，而FOSL1缺失显著增强CPT诱导的细胞毒性。机制上，FOSL1缺失导致持续的DNA损伤积累和同源重组（HR）修复的选择性损伤。FOSL1通过转录激活TCOF1促进核糖体生物发生，间接维持HR修复。核糖体生物发生的药理学抑制表型复制了FOSL1缺失，并在体外和体内显著增强了CPT的功效。结论：我们的研究定义了FOSL1-TCOF1-核糖体轴，通过维持HR修复促进NSCLC中的CPT耐受。这些发现为靶向核糖体生物发生以增强基于CPT的治疗提供了理论依据，并强调了化疗应激下转录、蛋白质合成和DNA修复的协调调控。