布美他尼阻断SLC12A2在实验性糖尿病视网膜病变中发挥保护作用

糖尿病视网膜病变（DR）是一种常见的微血管并发症，导致糖尿病患者视力丧失。据报道，SLC12A2/SLC12A4抑制剂布美他尼可缓解缺氧诱导的视网膜病变。推测其在DR中可能发挥相同作用。利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据分析了DR细胞类型和SLC12A2/SLC12A4在细胞水平的表达。接下来，构建了细胞[高糖（HG）刺激]和动物（注射链脲佐菌素的小鼠）DR模型。通过一系列实验，包括Cell Counting Kit-8、TUNEL、Transwell、管形成、ELISA、免疫荧光染色、western blot和逆转录定量PCR检测，研究了布美他尼和SLC12A2的保护作用及可能机制。布美他尼通过抑制SLC12A2和SLC12A4的表达减少HG诱导的细胞凋亡。其次，scRNA-seq分析显示SLC12A2主要在内皮细胞中表达，内皮细胞是高血糖损伤的主要靶点。内皮细胞相关标志物涉及血管生成和粘附分子相关通路。第三，在HG刺激的细胞中，SLC12A2敲低有效减少炎症反应和血管生成，同时维持内皮屏障完整性。这一保护过程涉及减少炎症因子（IL-1β和IL-6）和生长因子（血管内皮生长因子）的释放，抑制粘附分子表达（VCAM1、ICAM1、E-选择素和P-选择素），激活紧密连接蛋白（ZO-1），以及降低基质金属蛋白酶（MMP2和MMP9）。此外，SLC12A2缺乏通过改善视网膜厚度和病理变化，改善了链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的DR进展。本研究阐明了布美他尼在DR治疗中的关键作用，并提示靶向SLC12A2可能代表一种预防DR的新型治疗策略。