鉴定阿尔茨海默病血浆炎症生物标志物揭示IFN-γ调控ACSL1介导的小胶质细胞表型

背景：鉴定用于诊断阿尔茨海默病（AD）的血浆生物标志物一直是长期优先研究事项；然而，目前很少有血浆生物标志物被应用于常规临床实践。方法：本研究招募了141名参与者，包括71名AD患者、44名轻度认知障碍（MCI）个体和28名认知健康对照（HC）。使用多重液相芯片检测定量了16种血浆炎症蛋白，并进行了APOE基因分型。使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）及嵌套交叉验证评估了血浆蛋白的诊断效用。结果：AD患者表现出显著的血浆炎症谱改变，IFN-γ、IL-33和IL-18水平升高，IL-7和CCL11水平降低。将炎症标志物与临床变量和APOE基因型整合，显著改善了AD与HC的区分，ROC曲线下面积从0.863增加到0.953。在所有生物标志物中，IFN-γ成为最具信息量的预测因子，并且在携带APOE ε4等位基因的AD患者中显著升高。对单核RNA测序数据的分析进一步显示，在APOE4/4 AD相关的脂滴积累小胶质细胞（LDAM）（以高ACSL1表达为特征）中，IFN-γ信号显著富集。值得注意的是，在过表达ApoE4的HMC3小胶质细胞中，IFN-γ刺激增强了ACSL1表达。结论：这些发现为血浆炎症标志物参与AD诊断提供了新视角，并提示IFN-γ与APOE ε4相关的AD风险之间存在新的联系，其机制为调节ACSL1驱动的致病性LDAM表型。