钙信号相关基因在膀胱癌中的预后意义及ATP2B4通过VDAC1/MCU通路调节线粒体钙离子水平的作用

背景：钙信号作为真核生物中普遍存在的细胞内信号，在包括肿瘤发生的多个生物学过程中受到影响。然而，关于钙信号相关基因在膀胱癌（BLCA）中的功能和预后价值的综合研究仍然缺乏。方法：从TCGA和GEO数据库获取BLCA患者的转录组数据和临床数据。鉴定在正常和恶性组织中差异表达的钙信号相关基因。采用Cox分析和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）分析来鉴定预后基因并构建预后特征。LASSO回归的调节参数（λ）通过交叉验证确定。然后使用外部独立数据集（GSE32894）确认结果。利用Kaplan-Meier、PCA、t-SNE和ROC分析评估预后特征的可靠性。此外，进行单变量和多变量Cox回归研究以确保预后特征是否作为独立的预后指标。此外，我们检查了免疫细胞浸润、肿瘤突变负荷（TMB）与预后特征之间的联系。使用药物敏感性基因组学（GDSC）数据库和IMvigor210数据集来预测预后特征的治疗反应。最后，通过体外和体内实验证实了ATP2B4的功能。结果：在TCGA数据集中鉴定了32个差异表达的钙信号相关基因。确定了一个包含六个基因（ATP2B4、BDKRB2、EDNRA、PDGFRA、EGFR和ADCY7）的预后特征，用于预测BLCA的总生存期。此外，开发了一个包含风险评分和年龄的列线图来预测BLCA患者的预后。此外，高风险和低风险组的患者在TMB、免疫浸润情况和化疗及免疫治疗反应方面表现出显著差异。ATP2B4已被确认为一个关键的致癌基因。抑制ATP2B4导致细胞质钙离子（Ca2+）浓度升高，进而激活VDAC1/MCU通路。这种激活促进了Ca2+从细胞质到线粒体的转移，最终导致线粒体Ca2+超载，最终诱导膀胱尿路上皮癌（BLCA）细胞凋亡。结论：总的来说，我们开发了一个基于钙信号相关基因的独特基因特征。该特征具有精确预测BLCA患者生存预后和治疗反应的能力，并可能在指导临床治疗中发挥关键作用。此外，ATP2B4已被确定为一个关键的致癌基因。ATP2B4的下调导致线粒体Ca2+超载，最终导致BLCA细胞凋亡。