抑制OAS3通过降低细胞增殖和改变肿瘤免疫微环境来抑制透明细胞肾细胞癌的发展

背景：免疫检查点抑制剂已被批准用于转移性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的一线治疗，但据报道，在晚期ccRCC患者中治疗效果有限。研究特定免疫相互作用中的关键靶点及其对ccRCC肿瘤微环境的影响，可能为克服上述局限性提供新策略。方法：我们研究了OAS3在ccRCC患者肿瘤微环境中的表达特征、预后作用和免疫相关性。通过在786-O和OS-RC-2细胞中强制过表达或敲低OAS3，探讨了OAS3在增殖和迁移中的功能。此外，在C57BL/6小鼠中建立了异种移植模型，以研究OAS3下调与抗PD-1治疗联合的效果。通过免疫组织化学评估了肿瘤细胞的生长、增殖和凋亡，以及肿瘤组织内CD8+ T细胞和M1/M2巨噬细胞的浸润。结果：OAS3在ccRCC中上调，并与ccRCC患者的总生存期显著相关。OAS3表达水平与基因组突变谱相关，并与CD8+ T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的浸润呈正相关。OAS3上调增加了786-O和OS-RC-2细胞的增殖、迁移、侵袭和集落形成能力。相反，OAS3敲低具有相反的效果。体内实验表明，OAS3下调抑制了肿瘤细胞的生长和增殖，促进了M2巨噬细胞的浸润，但增强了凋亡和CD8+ T细胞的浸润。OAS3下调抑制了NF-κB p65的磷酸化。此外，抗PD-1治疗与OAS3下调的组合具有协同抗肿瘤作用。结论：OAS3在ccRCC中上调，并通过介导TME中免疫细胞的浸润促进肿瘤进展。OAS3是增强免疫检查点抑制剂抗肿瘤作用的有前景的治疗靶点。