肝细胞癌中SDHA缺乏通过琥珀酸诱导的M2巨噬细胞极化促进肿瘤进展

背景：肝细胞癌（HCC）是一种侵袭性强且致命的恶性肿瘤。代谢重编程动态重塑肿瘤微环境（TME）并驱动HCC进展。本研究探讨了代谢重编程重塑HCC中TME的机制。方法：对HCC患者转录组数据进行生物信息学分析，以识别差异表达基因和免疫浸润状态。通过免疫组织化学分析确定琥珀酸脱氢酶复合物亚基A（SDHA）表达与M2巨噬细胞浸润之间的相关性。使用SDHA敲低或过表达的HCC细胞进行体外实验，包括共培养、流式细胞术和酶联免疫吸附测定。使用蛋白质印迹实验、功能实验和皮下肿瘤模型小鼠来阐明琥珀酸介导的HCC细胞与巨噬细胞在TME中相互作用的分子机制。结果：M2巨噬细胞浸润增加与HCC患者预后较差相关。SDHA在HCC肿瘤组织中下调，并与M2巨噬细胞浸润呈负相关。SDHA敲低促进M2巨噬细胞极化，而SDHA过表达逆转了这种效应。机制上，HCC细胞中SDHA缺乏诱导琥珀酸积累，通过激活G蛋白偶联受体91（GPR91）/信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路促进M2巨噬细胞极化。同时，琥珀酸刺激增强了M2巨噬细胞中的线粒体氧化磷酸化，从而促进HCC进展。HCC患者血清琥珀酸水平升高。受试者工作特征曲线分析表明，血清琥珀酸是HCC的有希望的诊断标志物（曲线下面积=0.815）。结论：SDHA缺乏导致琥珀酸积累，通过GPR91/STAT3通路促进M2巨噬细胞极化，从而促进HCC进展。基于这些发现，血清琥珀酸可能成为HCC的有希望的诊断生物标志物。