SIRT7通过去乙酰化依赖的未配体和错误折叠受体降解来保护ERα蛋白稳态

SIRT7已被牵涉于多种生理和病理过程，但其在性别二态性中的作用及潜在分子机制仍未得到充分探索。鉴于ERα介导的雌激素信号是性别二态性的核心调节因子，且ERα经历严格的质量控制以保持信号敏感性，我们研究了SIRT7和ERα是否在机制上相关联。在此，我们将SIRT7鉴定为一种分子检查员，通过调节ERα蛋白稳态来保护雌激素受体α（ERα）的质量，从而微调雌激素信号。在雌激素剥夺条件下或存在错误折叠ERα时，SIRT7去乙酰化ERα并通过E3泛素连接酶STUB1促进其降解，从而维持功能性受体库并保持雌激素反应性。在此过程中，去乙酰化的ERα与SIRT7竞争结合STUB1，STUB1也是SIRT7蛋白周转所必需的E3连接酶，从而导致SIRT7稳定化。作为一种反馈机制，在雌激素（E2）刺激下，E2结合的ERα激活非基因组MAPK信号，通过另一种E3连接酶UBR5触发SIRT7降解，这确保了正确的受体信号激活。鉴于ERα在衰老和激素相关癌症中的核心作用，我们的发现强调SIRT7是连接年龄相关疾病和激素驱动肿瘤发生的关键调节因子。