谷氨酰胺代谢重编程通过FGF17-FGFR4轴介导上皮-间质转化驱动非小细胞肺癌进展的机制研究

摘要：背景：谷氨酰胺代谢的重编程在肿瘤的能量供应和生物合成中占据关键地位。然而，这种现象在非小细胞肺癌（NSCLC）中的调控机制仍未被充分理解。NSCLC是一种全球发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤。迫切需要在病理机制中阐明谷氨酰胺代谢的作用。这可能为开发新的治疗方法提供理论指导。方法：通过整合公共数据库中的单细胞转录组和RNA测序数据，筛选谷氨酰胺代谢的核心靶点。通过免疫组织化学（IHC）和蛋白质印迹（WB）在临床样本中验证靶点表达，并分析其与临床特征的相关性。采用慢病毒基因沉默建立谷氨酰胺剥夺细胞模型和异种移植小鼠模型。为了评估靶点对细胞增殖、氧化还原平衡和迁移/侵袭行为在细胞培养和动物模型中的影响，我们使用了Transwell实验、集落形成实验、氧化还原检测试剂盒和海马代谢通量分析。随后，WB和IHC用于阐明下游通路和药物的潜在协同作用。结果：单细胞图谱分析显示，在NSCLC的肿瘤微环境中，上皮（Epi）细胞群体显著增加。通过整合加权基因共表达网络分析（WGCNA）和RNA测序，成纤维细胞生长因子17（FGF17）被确定为一个关键调控因子。高FGF17表达与患者不良预后显著相关（p = 0.0078）。一致的临床数据进一步表明，FGF17上调与更高的TNM分期和淋巴结转移的存在相关。功能和机制分析显示，沉默FGF17抑制了FGFR4/MEK5/ERK5信号级联，干扰了NRF2依赖的氧化还原稳态，并因此损害了上皮-间质转化（EMT），导致癌细胞运动和侵袭能力显著降低。在体内，靶向FGF17显示与顺铂的抗肿瘤活性协同并逆转EMT表型。结论：作为谷氨酰胺代谢重编程的关键驱动因子，在GLUL过表达条件下激活的FGF17刺激FGFR4/MEK5/ERK5/NRF2信号级联以维持氧化还原稳态并促进侵袭，从而加速NSCLC进展。靶向干预该通路可逆转恶性表型并增强化疗敏感性。这些发现突出了FGF17作为NSCLC潜在治疗靶点的价值，并为肿瘤代谢和EMT提供了新的见解，可能为新的联合疗法铺平道路。