剪接因子FUS通过上调MDM2促进PIT1谱系PitNETs的进展

背景：剪接因子在mRNA加工中发挥关键作用，并与肿瘤进展相关。剪接因子的异常表达与垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的侵袭性和分泌谱密切相关。本研究探讨了剪接因子在PIT1谱系PitNET进展中的参与，并评估了靶向剪接过程作为治疗方法的可行性。方法：从中国国家脑肿瘤登记中心（NBTRC）获得PitNET亚型的统计数据，并对本研究收集的40例临床样本进行基因表达分析。利用转录组分析和RNA免疫沉淀测序（RIP-seq）检测FUS介导的选择性剪接，并鉴定PitNET细胞中的mRNA结合位点。采用小基因剪接实验确认特定的外显子和内含子区域。此外，进行Annexin V/PI实验和JC-1染色以评估细胞凋亡。结果：剪接因子FUS在PIT1谱系PitNETs中表达升高，并与增殖能力增加和凋亡水平降低相关。转录组测序显示，FUS敲低导致广泛的外显子跳跃并激活p53通路。除RIP-seq分析外，这些发现表明FUS有助于外显子3的包含，从而产生全长MDM2，MDM2是p53的公认负调节因子。专门设计靶向前体mRNA上结合序列的反义寡核苷酸（ASOs）有效破坏了FUS介导的剪接过程，从而阻碍了PitNETs的进展。结论：我们的研究阐明了FUS作为剪接因子在PitNETs中的关键功能。此外，我们证明了靶向与MDM2相关的剪接机制可以恢复p53水平，从而阻碍PitNETs的进展。这一发现为PIT1谱系PitNETs的临床管理提供了一种潜在的新策略。