靶向前脑基底部的NDUFS8改善慢性脑低灌注相关的认知衰退

理由：慢性脑低灌注（CCH）以脑血流长期减少导致的持续性缺血缺氧损伤为特征，是认知衰退的既定危险因素。尽管前脑基底核和线粒体稳态均易受低灌注影响，但CCH引起该脑区线粒体功能障碍的精确分子机制仍不清楚。方法：整合人类痴呆队列的转录组-蛋白质组分析，确定NDUFS8在低灌注诱导的认知缺陷中的作用。立体定向注射编码NDUFS8 shRNA或过表达构建体的AAV载体，在前脑基底核中诱导NDUFS8的功能缺失或获得。结合双荧光素酶报告基因实验、染色质免疫沉淀和计算模拟的多尺度分析，揭示NRF2对NDUFS8的调控机制。结果：我们的研究表明，NDUFS8是痴呆患者中下调最显著的线粒体基因，且与临床有强相关性，这也在AD尸检标本和CCH大鼠的前脑基底核中得到验证。前脑基底核特异性恢复NDUFS8通过增强线粒体氧化磷酸化功能，挽救了CCH大鼠的空间记忆缺陷。机制上，多尺度分析揭示了一种新的双重调控模式：NRF2对NDUFS8启动子中的抗氧化反应元件（ARE）和非ARE基序的结合能力均受损，而细胞质中NRF2的缺乏损害了其对NDUFS8蛋白的稳定作用。结论：总体而言，我们的结果表明NRF2-NDUFS8调控轴是低灌注期间线粒体稳态的主要协调者，并确定该通路为改善CCH相关认知缺陷的新治疗方向。