CBX4通过激活β-连环蛋白信号驱动胃癌进展

目的：染色质盒蛋白4（CBX4）是多梳蛋白家族成员，其失调与肿瘤发病机制相关，但CBX4在胃癌（GC）中的作用尚未完全明确。本研究旨在探讨CBX4在胃癌进展中的作用和机制，并评估其作为治疗靶点的潜力。方法：评估了胃癌组织与配对的相邻非癌组织以及胃癌细胞系与正常胃黏膜上皮细胞中CBX4的表达。分析了临床病理相关性。通过体外（细胞增殖、迁移、侵袭）和体内（裸鼠异种移植瘤）的敲低和过表达模型确定了CBX4的功能影响。机制研究评估了CBX4调控后β-连环蛋白水平（总蛋白和核蛋白）和转录活性。使用药理学抑制剂XAV939在CBX4过表达细胞中测试了对Wnt/β-连环蛋白信号的功能依赖性。结果：CBX4在胃癌组织和细胞系中表达显著上调。CBX4水平升高与侵袭性肿瘤特征密切相关，包括较大的肿瘤大小、淋巴结转移和晚期肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期。在功能上，CBX4敲低抑制了体外胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭和体内肿瘤发生。相反，CBX4过表达增强了这些恶性特征。机制上，CBX4缺失降低了总β-连环蛋白和核β-连环蛋白水平，并抑制了其转录活性，而CBX4过表达则产生相反效果。重要的是，XAV939介导的Wnt/β-连环蛋白信号抑制减弱了CBX4过表达诱导的致癌效应。结论：CBX4上调通过激活β-连环蛋白信号促进胃癌进展。CBX4/β-连环蛋白轴成为一个有前景的治疗靶点，为胃癌管理的精准治疗策略开发提供了潜力。