线粒体DNA通过mPTP和BAX/BAK释放驱动肠缺血再灌注中的炎症损伤

背景：肠缺血再灌注（IIR）是一种具有挑战性和危及生命的临床状况，其疾病进展与过度的炎症反应密切相关。作为一种有效的先天免疫激活剂，线粒体DNA（mtDNA）跨线粒体膜释放的机制仍未完全阐明。方法：在本研究中，通过夹闭雄性小鼠的肠系膜上动脉建立体内IIR模型，并使用Caco-2细胞构建体外缺氧复氧（HR）模型。结合多种技术，包括RNA测序、亚细胞器分离、激光共聚焦成像、siRNA转染、蛋白质交联、Western blotting、酶联免疫吸附测定（ELISA）和定量实时PCR（qPCR），系统验证了IIR中mtDNA释放的调控机制及其生物学效应。结果：我们发现IIR显著诱导胞质和循环mtDNA水平增加，并与炎症细胞因子的产生相关。机制研究表明，线粒体钙单向转运体（MCU）介导的钙超载触发线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放。同时，促凋亡蛋白BAX被招募到线粒体并与BAK相互作用形成线粒体外膜寡聚孔。值得注意的是，虽然mPTP的开放独立于BAX/BAK通路，但这两条通路在mtDNA释放过程中表现出序贯协同效应。抑制任一通路均能显著减少mtDNA释放，降低炎症细胞因子水平，并减轻IIR引起的肠道组织损伤。结论：这些发现确定mtDNA是IIR的潜在生物标志物，并强调MCU-mPTP-BAX/BAK轴作为治疗靶点。