SMN缺乏通过促进TRAF6诱导的YBX1泛素化降解抑制脊髓性肌萎缩症中的软骨内成骨

运动神经元存活（SMN）蛋白由SMN1基因编码，是所有组织中必需且广泛表达的蛋白。既往研究表明SMN缺乏损害骨发育，但其异常软骨内成骨的潜在机制仍不清楚。在此，我们通过分析肥大软骨细胞的单细胞RNA测序数据，显示SMN通过调控RNA剪接和蛋白质降解参与肥大软骨细胞分化。值得注意的是，在Smn1缺失的严重脊髓性肌萎缩症（SMA）小鼠模型和Smn1软骨细胞条件敲低小鼠中，SMN缺失导致侏儒症并延迟软骨内成骨。组织学分析显示，SMN缺乏扩大了生长板中肥大软骨细胞的区域，但延迟了从肥大区向骨化区的转变。通过对出生后第4天SMA小鼠生长板软骨的RNA测序，鉴定了软骨内成骨相关基因表达和选择性剪接谱的广泛变化。重要的是，基于质谱的蛋白质组学分析阐明Y-box结合蛋白1（YBX1）是SMN的关键结合因子，在SMA小鼠中降低。YBX1敲低重现了SMA生长板软骨中观察到的异常基因表达和剪接变化。比较SMN和YBX1的结合蛋白揭示了TNF受体相关因子6（TRAF6），其促进YBX1的泛素化降解。通过在WT小鼠软骨细胞中条件性删除Smn1和在SMA小鼠软骨细胞中过表达Smn1，我们证明了软骨细胞中SMN的表达对肥大软骨细胞介导的软骨内成骨至关重要。总之，这些结果表明SMN缺乏通过促进SMA小鼠生长板软骨中TRAF6诱导的YBX1泛素化降解，导致系统性骨发育不良综合征。