整合素β4通过MEK/ERK信号通路驱动膀胱癌的免疫逃逸和对PD-1阻断的治疗抵抗

膀胱癌（BLCA）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，占尿路上皮癌的90%至95%。肌层浸润性膀胱癌（MIBC）是BLCA的一种恶性类型，5年生存率仅为50%。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期MIBC中显示出前景，但其反应性受到肿瘤细胞免疫逃逸机制的限制。整合素β4（ITGB4）是细胞间黏附分子家族的成员，据报道在许多癌症中显著上调，并与肿瘤进展有关。我们先前的工作证实BLCA中ITGB4的升高与顺铂耐药密切相关。然而，ITGB4在BLCA免疫治疗中的作用仍不清楚。通过生物信息学分析、RNA测序和基于细胞的实验，我们证明ITGB4通过酪氨酸-1510磷酸化依赖性激活MEK1/ERK1/2/c-Jun信号级联来调节抗肿瘤免疫应答，并且ITGB4的高表达抑制了BLCA中PD-1阻断的抗肿瘤效率。根据BLCA诊断和治疗指南中的最新序贯治疗建议，抗体-药物偶联物（ADCs）在对铂类和ICIs难治的晚期BLCA患者中已显示出相关的临床获益。我们的研究还发现ITGB4与ADC药物靶点NECTIN4之间存在正相关，并且ITGB4的过表达上调了BLCA对enfortumab vedotin治疗的敏感性。这为免疫治疗耐药的晚期BLCA患者的治疗选择提供了基础。总的来说，这些结果表明ITGB4可能是晚期BLCA的一个有前景的治疗靶点。