截短的APC通过靶向线粒体上的MAVS损害结直肠癌的先天免疫反应

背景：大多数突变型腺瘤性息肉病（APC）基因产生截短的APC蛋白（Trunc-APC），已被证明在结直肠癌（CRC）发病机制中作为癌基因发挥作用；然而，其在肿瘤细胞内调节先天免疫反应中的作用仍未探索。方法：我们利用CRISPR-Cas9敲除突变型APC，并在多种CRC细胞系中进行转录组测序，以研究Trunc-APC的免疫调节功能。采用亚细胞分离、蛋白酶K保护实验和免疫荧光来确定Trunc-APC的亚细胞定位。进行蛋白质相互作用研究、泛素化实验和聚集分析，以阐明Trunc-APC与MAVS的结合及其对MAVS泛素化和RIG-I结合的影响。评估了Trunc-APC缺失单独或与5-氮杂胞苷和曲古抑菌素A联合使用对I型干扰素激活、凋亡和肿瘤生长的影响，包括体外和体内实验。结果：我们发现Trunc-APC部分定位于线粒体外膜，并通过结合MAVS、抑制其K63连接的泛素化以及破坏MAVS-RIG-I相互作用来减弱I型干扰素信号传导。Trunc-APC的缺失，特别是与5-氮杂胞苷和曲古抑菌素A联合使用时，增强了先天免疫激活，促进了肿瘤细胞凋亡，并在体外和体内显著抑制了CRC肿瘤生长。结论：我们的研究揭示了Trunc-APC在抑制肿瘤固有先天免疫中的先前未认识的作用，并表明将Trunc-APC与表观遗传治疗联合靶向可能为增强CRC的抗肿瘤免疫反应提供一种有前景的策略。