RNA结合蛋白HnRNPU通过稳定system xc-的mRNA调控结肠腺癌的增殖和铁死亡

铁死亡是一种不同于其他途径的程序性细胞死亡形式。其特征是铁依赖的脂质过氧化，并导致形态学上的致死性细胞损伤。随着认识的深入，诱导铁死亡是癌症治疗的一种有前景的策略。RNA结合蛋白（RBPs）包含一组多样的分子，通过与转录本的相互作用调控多种RNA过程。研究强调了RBPs在控制生物学功能中的关键作用。证据表明RBPs在调控铁死亡中发挥重要作用。异质核核糖核蛋白U（HnRNPU）是一种众所周知的RBP，参与RNA剪接、信使RNA稳定性和染色质组织。HnRNPU表达升高与癌症进展有关，并与不良预后相关。然而，HnRNPU在结肠腺癌（COAD）中的功能及其潜在机制仍知之甚少。在此，我们确定了COAD患者中HnRNPU表达增加，且较高水平与较差的患者生存相关。HnRNPU敲低通过抑制细胞周期蛋白E1和CDK2来抑制细胞增殖并诱导细胞周期阻滞。RNA测序分析揭示了HnRNPU参与铁死亡调控。与此一致，HnRNPU缺失诱导铁死亡并增加对RSL3处理和半胱氨酸剥夺的敏感性。xCT过表达（SLC3A2/SLC7A11）抵消了HnRNPU敲低的抗增殖和促铁死亡效应。机制上，HnRNPU通过结合SLC7A11和SLC3A2的3'非翻译区来稳定其mRNA，从而促进半胱氨酸摄取和谷胱甘肽合成。研究结果表明，HnRNPU通过调控SLC7A11和SLC3A2的mRNA稳定性来促进增殖并抑制铁死亡。靶向HnRNPU是治疗COAD的一种潜在治疗方法。