铂耐药卵巢癌中TP53 R175突变的功能异质性：揭示分子机制与治疗靶点

卵巢癌（OC）是女性中一种高度侵袭性的恶性肿瘤，铂耐药仍然是主要的临床障碍。p53突变在OC中普遍存在，并表现出与治疗反应和疾病进展相关的功能异质性。然而，p53突变在铂耐药OC中的功能异质性的作用和机制仍不清楚。本研究描绘了p53在Loop 2、Loop 3和β-strand S10区域的突变与铂耐药密切相关。特别是，功能实验揭示p53R175H和p53R175G突变在肿瘤细胞迁移和药物耐药方面表现出不同的作用，p53R175G对靶向p53R175H的药剂具有耐药性。通过多组学测序分析，发现p53R175H和p53R175G通过不同的辅因子和调控网络促进肿瘤进展。p53R175H介导细胞外基质相关基因的上调，而p53R175G激活与细胞因子受体相互作用和膜运输相关的通路。值得注意的是，染色质重塑蛋白CHD1选择性地与p53R175G相互作用，而不是p53R175H，并调节p53R175G的转录活性，包括IL7R等靶基因。此外，CHD1敲低或IL7R的药理学抑制协同增强铂敏感性，提示针对R175G突变的潜在联合治疗。研究发现同一残基的p53突变表现出不同的功能特性并依赖于独特的辅因子，为OC的精准治疗提供了有价值的见解。