组蛋白甲基转移酶KMT2D靶向SPOP-G3BP1轴增强AR稳定性并驱动去势抵抗性前列腺癌进展

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）构成了重大的临床挑战，其特点是治疗选择有限和预后不良，尤其是在老年男性中。即使在前列腺癌的血清雄激素水平下去势条件下，雄激素受体（AR）信号通路的重激活仍然是CRPC细胞存活和肿瘤进展的主要驱动因素。赖氨酸甲基转移酶2D（KMT2D）已被确定为前列腺癌中的一个关键致癌驱动因子，通过多种途径促进肿瘤进展。然而，其在CRPC背景下与AR信号轴的功能相互作用仍不完全清楚。在本研究中，我们证明KMT2D显著上调AR蛋白水平，从而在去势条件下重新激活AR信号。机制上，KMT2D利用其组蛋白甲基转移酶功能，在转录水平增强G3BP应激颗粒组装因子1（G3BP1）的表达。上调的G3BP1随后抑制E3泛素连接酶斑点型BTB/POZ蛋白（SPOP）的活性，导致AR泛素化减少和蛋白酶体降解受损。此外，我们探索了一种涉及组蛋白甲基转移酶抑制剂MI-503和恩杂鲁胺在AR阳性和AR剪接变体阳性细胞系中的新型联合疗法。我们的结果证实了这种联合疗法的协同治疗作用，其可以在CRPC阶段持续抑制AR信号通路，从而延缓疾病进展。总之，我们的发现阐明了前列腺癌进展中的一个关键的KMT2D/G3BP1/SPOP/AR调控轴，并提出靶向抑制组蛋白甲基化联合抗雄激素治疗是晚期前列腺癌治疗的一个有前景的策略。