多组学整合揭示三阴性乳腺癌空间异质性中的关键转录调控因子

背景：三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌亚型，其特征是缺乏激素受体，使其难以治疗。方法：我们通过一种结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学的多组学整合方法，生成了TNBC的综合空间细胞图谱。这种整合使我们能够刻画TNBC组织中的空间微环境并绘制细胞类型特异性分布。结果：我们的分析揭示了细胞类型和空间分布的显著异质性，正常区域富集胰岛素抵抗功能，而癌变区域则显示出多样的细胞群体，包括免疫细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）和间充质细胞。通过构建转录因子（TF）调控网络，我们确定了TFF3、RARG、GRHL1、RORC和KLF5是上皮细胞的关键调控因子，而EMX2、TWIST1、TWIST2、NFATC4和HOXC6在间充质细胞中发挥重要作用。免疫组织化学验证支持了这些TF在TNBC中的参与。对受体-配体相互作用的进一步分析强调了KNG1_BDKRB2和NRG1_ERBB4信号在促进肿瘤侵袭性中的作用，提示了潜在的治疗靶点。GO富集分析揭示了上皮细胞和间充质细胞之间的重叠通路，聚焦于迁移、信号传导和发育，表明共享的调控机制有助于癌症进展。结论：我们的发现为TNBC微环境提供了新的见解，强调了不同细胞类型之间复杂的空间相互作用，并突出了可能用于未来治疗干预的关键调控通路。该空间细胞图谱为进一步探索肿瘤微环境动力学和精准肿瘤学方法奠定了基础。