高强度间歇训练通过减轻同型半胱氨酸诱导的Cldn5转录抑制改善慢性应激小鼠的认知功能障碍

慢性应激诱导的血脑屏障（BBB）功能障碍与神经疾病相关，同型半胱氨酸（HCY）是关键风险因素。鉴于药物治疗的局限性，无创干预如高强度间歇训练（HIIT）具有前景。为确定HIIT是否能改善应激诱导的BBB功能障碍和认知障碍，我们首先建立了慢性不可预测轻度应激（CUMS）模型，并将小鼠分为四组：对照组（Ctrl）、CUMS组、HIIT组和HIIT+CUMS组。我们发现，HIIT显著改善了雄性CUMS小鼠的认知障碍，表现为水迷宫逃逸潜伏期缩短和新物体识别测试中记忆表现提高。HIIT还通过改善应激小鼠紧密连接破坏和BBB高通透性来维持BBB完整性。随后，为阐明HCY在HIIT介导效应中的作用，我们建立了HHCY模型，并将小鼠分为四组：Ctrl、HIIT、HHCY和HIIT+HHCY。结果显示，HIIT通过恢复相关代谢酶（包括CBS、MTHFR和MS）的表达，使血浆和海马HCY水平正常化，并减轻了HHCY诱导的认知衰退和BBB损伤。此外，HIIT通过抑制Cldn5（Claudin-5的编码基因）启动子区域的H3K27me3富集，逆转了HCY诱导的Claudin-5下调。另外，HIIT恢复了Cldn5转录激活因子ETS1的表达，促进Cldn5基因转录和BBB稳定。总之，这些发现表明HIIT通过消除HHCY对BBB完整性的破坏作用，改善慢性应激诱导的认知障碍，为应激相关认知缺陷提供了一种非药物干预潜力。