DUSP1通过抑制SHP2-JNK轴和线粒体凋亡减轻LPS诱导的急性肺损伤

背景：脂多糖（LPS）诱导急性肺损伤（ALI），这是一种以氧化应激、炎症和凋亡为特征的疾病，最终导致呼吸衰竭。双特异性磷酸酶1（DUSP1）是MAPK信号传导的关键调节因子，可能对炎症损伤提供保护。目的：本研究旨在探讨DUSP1过表达对LPS诱导的炎症损伤的保护作用，并利用体外和体内模型探讨其潜在分子机制。方法：使用LPS建立细胞和小鼠ALI模型。通过质粒转染在体外实验中过表达DUSP1，在体内研究中使用病毒载体过表达DUSP1。评估细胞活力、凋亡、活性氧（ROS）和促炎细胞因子水平（IL-1β、IL-6、TNF-α）。在小鼠中，通过支气管肺泡灌洗液（BALF）分析、肺力学和组织病理学评估肺损伤。使用生物信息学预测DUSP1-SHP2相互作用，并通过免疫共沉淀验证。通过Western blotting分析JNK通路激活，双荧光素酶报告基因实验证实DUSP1与SHP2之间的调控相互作用。结果：在体外，DUSP1过表达显著增强细胞活力，同时减少LPS刺激细胞的凋亡、ROS、丙二醛（MDA）和炎症细胞因子。在体内，DUSP1过表达显著减轻LPS诱导的肺损伤，表现为BALF蛋白减少、肺水含量降低、气道阻力降低、肺功能改善和组织损伤减轻。机制上，DUSP1直接与SHP2相互作用，抑制其磷酸化，进而抑制p53和JNK的磷酸化。DUSP1过表达还下调PINK1/Parkin介导的线粒体自噬、关键促凋亡蛋白（细胞色素C、Caspase-3、Bax）和NLRP3炎症小体。Anisomycin处理逆转了这些保护作用，证实DUSP1的保护作用依赖于JNK通路抑制。结论：DUSP1过表达通过靶向SHP2-JNK轴和恢复线粒体稳态减轻LPS诱导的肺部炎症和损伤。这些发现将DUSP1定位为炎症性肺疾病的有前景的治疗靶点。