KDM6B通过增加结直肠癌中CD8+ T细胞的浸润增强抗PD-L1免疫治疗疗效

背景：细胞毒性CD8+ T细胞在其抗肿瘤反应中发挥重要作用，增加它们在肿瘤中的浸润是增强抗肿瘤免疫治疗疗效的有效策略。赖氨酸特异性去甲基化酶6B（KDM6B）在结直肠癌（CRC）中发挥抑制或致癌作用。然而，其在CRC免疫中的作用仍不清楚。方法：使用TCGA数据库和临床标本分析KDM6B在CRC中的表达。通过体外实验和体内模型（包括皮下异种移植瘤和原位肝转移小鼠）评估其在肿瘤生长和转移中的作用。通过免疫组织化学、Transwell实验和流式细胞术评估CD8+ T细胞的浸润、募集和活化。检测PD-L1和CD8+ T细胞募集趋化因子CCL5、CXCL9、CXCL10的表达。GSEA鉴定了KDM6B调控的信号通路。ChIP-qPCR用于测定PD-L1、CCL5、CXCL9和CXCL10启动子上H3K27me3的富集水平。最后，使用皮下异种移植瘤小鼠模型研究了KDM6B诱导剂帕立骨化醇与抗PD-L1治疗的协同效应。结果：KDM6B在CRC组织和细胞中下调。KDM6B过表达抑制CRC增殖、肿瘤生长和肝转移，同时增强CD8+ T细胞的浸润、募集和功能活化。KDM6B上调CRC细胞中PD-L1和CCL5、CXCL9、CXCL10的表达。机制上，GSEA揭示JAK/STAT通路富集。KDM6B增加p-STAT3水平，STAT3信号介导了KDM6B对PD-L1和趋化因子表达的促进作用。此外，KDM6B过表达降低了PD-L1和趋化因子启动子上H3K27me3的富集。最后，帕立骨化醇与抗PD-L1抗体的联合增强了CRC小鼠模型的抗肿瘤疗效。结论：KDM6B可能通过双重机制增强CD8+ T细胞浸润来抑制CRC进展：STAT3介导的转录激活和H3K27me3去甲基化酶依赖性表观遗传重塑PD-L1和趋化因子基因（CCL5/CXCL9/CXCL10）。KDM6B诱导剂帕立骨化醇与抗PD-L1的协同作用增强抗肿瘤免疫，支持其作为CRC治疗的潜在联合策略。