基于贝叶斯优化增强的机器学习进行骨肉瘤风险分层的研究：基于鞘脂代谢

背景：异质化的鞘脂代谢驱动骨肉瘤的发生及其促肿瘤微环境。最先进的生物信息学工具，如机器学习，对于通过研究鞘脂代谢的分子和细胞机制来剖析其预后价值至关重要。方法：通过整合Cox回归、5折交叉验证、Elastic Net、极致梯度提升（XGBoost）和贝叶斯优化（用于超参数调整），建立了一套定制的机器学习流程，以构建SM Elastic Net-XGBoost（SNEX）预后模型，并通过Shapley加性解释（SHAP）算法进行解释。进一步研究了SNEX识别的高风险骨肉瘤中分子通路和免疫微环境驱动的预后不良的改变。SNEX的预测结果也得到了临床和实验验证。结果：我们确定了22个关键的SM预后基因用于贝叶斯优化的SNEX。该模型对骨肉瘤患者的预后提供了出色的估计（C指数为1.000）。其稳健性在独立测试集中得到证实，1年、3年和5年的曲线下面积（AUC）分别高达0.875、0.930和0.930。SNEX的决策曲线净收益显著更高，AUC也更高，明显优于以往所有基因预后特征。ACTA2是SNEX阴性预测最关键基因，而BNIP3是阳性预测最关键基因。机制上，SNEX识别的高风险骨肉瘤由于许多关键代谢/炎症/免疫生物学过程失调和免疫抑制微环境而预后不良，14种免疫细胞（巨噬细胞、CD8+ T细胞、NK细胞等）浸润减少。值得注意的是，SNEX突出TERT是最显著的SM预后基因。高表达TERT的临床骨肉瘤比其他肿瘤表现出更显著的恶性特征，如其更高的增殖效率。此外，所有体外和体内实验均验证，抑制TERT丰度会降低骨肉瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力。结论：本研究是首次使用定制的机器学习流程来剖析鞘脂代谢在骨肉瘤中的预后价值和作用的报道。本研究构建了SNEX用于风险分层，具有出色的准确性，并提供了对骨肉瘤中SM介导的通路和微环境失调的深入见解。