泛酸通过靶向IGFBP6调控TGF-β/SMADs通路改善肝纤维化

肝纤维化的进展涉及复杂的多细胞串扰，凸显了确定关键治疗靶点的迫切需要。在本研究中，我们确定胰岛素样生长因子结合蛋白6（IGFBP6）作为肝星状细胞（HSCs）中特异性富集并在病毒性肝炎相关纤维化中上调的标志物。利用硫代乙酰胺（TAA）诱导的小鼠模型和转化生长因子-β（TGF-β）刺激的细胞模型，我们证明了IGFBP6的促纤维化作用。通过网络药理学筛选，泛酸（PA）被确定为靶向IGFBP6的有效化合物。PA给药显著减少胶原沉积，减弱HSCs的活化，并降低肝纤维化相关标志物。值得注意的是，PA在已建立纤维化的小鼠模型中保持疗效。机制上，PA直接与IGFBP6相互作用，诱导泛素依赖性降解并抑制TGF-β/SMADs信号传导。本研究确定IGFBP6是肝纤维化的驱动因子，并验证PA是一种有效的治疗药物。因此，用PA靶向IGFBP6为肝纤维化提供了一种潜在的临床治疗策略。