肿瘤胆固醇生物合成通过阻止MTOR-TFEB介导的CD274/PD-L1溶酶体降解来削弱抗肿瘤免疫

胆固醇生物合成增强是癌症的一个标志性代谢特征，通过提供调节细胞内信号通路的中间代谢物发挥致癌作用。胆固醇生物合成的药理学阻断已被广泛证明是一种有前景的癌症治疗策略。特别是，胆固醇生物合成与巨自噬/自噬和溶酶体代谢相关，关键的自噬调节因子如MTOR的参与完全依赖于溶酶体胆固醇的运输和积累。以往的研究主要关注胆固醇生物合成在肿瘤细胞内在生物学过程中的作用，而其在肿瘤免疫逃逸中的作用以及与自噬或溶酶体代谢相关的潜在机制仍不清楚。在此，通过生物信息学分析，我们发现胆固醇生物合成与癌症中肿瘤浸润淋巴细胞评分呈负相关。抑制肿瘤细胞胆固醇生物合成导致肿瘤微环境中CD8+ T细胞的浸润和活化增加，这主要负责肿瘤生长的受损。机制上，胆固醇生物合成抑制损害了MTOR在溶酶体上的激活，从而促进TFEB的核转位和下游溶酶体生物合成，促进肿瘤细胞中CD274/PD-L1在溶酶体内的降解。最终，连接胆固醇、溶酶体和肿瘤免疫学的HMGCR-MTOR-LAMP1轴预测了黑色素瘤患者对免疫治疗的不良反应和更差的预后。这些发现揭示了肿瘤胆固醇生物合成通过调节CD274溶酶体降解的免疫调节作用。靶向胆固醇生物合成有望成为癌症的潜在治疗策略，尤其是与免疫检查点阻断联合使用时。