单细胞转录组分析揭示雌激素和性别特异性微环境在结直肠癌中的显著影响。

背景：结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，表现出显著的性别特异性预后差异，但其潜在生物学机制仍知之甚少。方法：在本研究中，我们对32例CRC样本进行了单细胞测序，随后进行了通路富集分析、细胞-细胞相互作用分析和转录因子分析。使用多重免疫组织化学检测了CD8+ T细胞中GZMB和转录因子EOMES的共表达。采用Western blot和TUNEL实验验证雌激素诱导的CRC细胞系凋亡。结果：经过质量控制，我们从所有样本中获得了总共167,437个细胞，涵盖9种细胞类型。具体而言，我们的分析揭示了CRC中细胞组成、功能和细胞间相互作用的性别差异。值得注意的是，女性CRC样本中雌激素信号通路激活与凋亡活性之间存在显著正相关，Western blot和TUNEL实验验证了雌激素介导的CRC细胞凋亡诱导。女性CRC中免疫反应显著增强，CD8+ T细胞中EOMES基因调控网络表达增加，从而增强T细胞免疫。此外，女性CRC的B细胞表现出改善的抗原呈递和与T细胞的MHC-I相互作用能力。另外，Macro_CCL4细胞与CD8+ T细胞进行性别特异性的TNF-TNFRSF1B串扰，可能导致女性抗肿瘤免疫力增强。相反，具有肌成纤维细胞CAF表型的CAF_MMP11细胞通过THBS、MK和FN1等信号通路与恶性上皮细胞相互作用，可能促进CRC进展。结论：我们的研究强调了CRC中按性别划分的独特免疫和激素反应，这可能解释所观察到的预后差异。这些发现可能为CRC的靶向治疗提供进一步的生物学见解。