IGFBP5通过H3K18乳酸化促进糖尿病肾病中的内皮-间质转化和肾纤维化

目的：糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者的重要并发症，严重影响其生活质量和预期寿命。尽管高血糖诱导的代谢和炎症反应被认为是DN的主要致病因素，但其具体分子机制仍不清楚。在此，我们通过体外细胞实验和小鼠模型研究了胰岛素样生长因子结合蛋白5（IGFBP5）在DN中的作用。方法：我们评估了高糖条件对肾小球内皮细胞中IGFBP5表达的影响，并通过抑制IGFBP5评估其对糖酵解、NLRP3炎症小体活化、内皮-间质转化（EndoMT）和组蛋白乳酸化的调节作用。此外，我们评估了IGFBP5对肾纤维化的影响，并在DN模型小鼠中证实了其调控机制。结果：敲低IGFBP5抑制了高糖诱导的肾小球内皮细胞中的EndoMT，这种作用也可被NLRP3炎症小体抑制剂MCC950所抑制。此外，沉默IGFBP5降低了糖酵解活性和组蛋白乳酸化，从而抑制NLRP3炎症小体的活化和EndoMT。进一步，在DN小鼠模型中，IGFBP5敲低减轻了肾纤维化，并减少了糖酵解、组蛋白乳酸化、NLRP3炎症小体活化和EndoMT。结论：IGFBP5通过调节糖酵解介导的组蛋白乳酸化促进NLRP3炎症小体诱导的EndoMT和肾纤维化，加速DN的进展。这些发现为DN提供了新的潜在治疗靶点。