单细胞测序揭示了去势抵抗性前列腺癌相关成纤维细胞的转录组景观及其与预后和免疫治疗反应的关系

背景：肿瘤微环境（TME）日益被认为是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）恶性转化和进展的决定因素。癌症相关成纤维细胞（CAFs）作为TME中关键的基质细胞成分，与肿瘤进展和免疫逃逸有关。然而，CRPC-CAFs在前列腺癌中的分子特征和生物学功能仍需进一步研究。方法：我们通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）确定了CRPC-CAFs和PCa-CAFs之间的差异转录组谱。利用批量RNA-seq数据评估CRPC-CAFs在前列腺癌中的预后意义。此外，我们检查了CRPC-CAFs对免疫治疗疗效和肿瘤免疫环境组成的影响。此外，应用皮下PCa模型来确定TGF-β信号阻断增强免疫治疗干预反应的潜力。结果：我们观察到与原发性PCa相比，CRPC中CAFs的比例显著增加。与TGF-β信号传导和ECM重塑相关的功能通路在CRPC-CAFs中显著上调。此外，基因调控网络分析揭示了CRPC-CAFs和PCa-CAFs之间转录因子活性谱的显著差异。CRPC-CAFs丰度升高与无复发生存期缩短和免疫治疗不敏感性相关。在CRPC-CAFs丰度高的患者中观察到抑制性免疫细胞浸润显著增加和免疫抑制分子表达水平上调。重要的是，抗TGF-β治疗通过上调PCa模型中的抗肿瘤免疫反应，显著增强了抗PD-1免疫治疗的疗效。结论：我们的结果强调了CRPC-CAFs对临床预后和免疫抑制肿瘤环境的影响，表明CRPC-CAFs可能作为CRPC的有前景的治疗靶点。