橙皮素通过诱导G2/M期阻滞、抑制Notch1通路及激活内质网应激促进肺鳞癌细胞凋亡

橙皮素（HST）是一种天然黄酮类化合物，对肺腺癌具有有效的抗肿瘤作用；然而，其对肺鳞状细胞癌（LUSC）的作用目前尚不清楚。本研究旨在探讨HST对LUSC细胞的抗癌作用。使用Cell Counting Kit-8法、细胞周期检测、JC-1线粒体膜电位检测和Annexin V-FITC/PI染色检测了37.5、75和150 μM HST对H1703细胞系以及75、150和300 μM HST对H226细胞系的影响。DMSO处理的细胞作为对照组。采用Western blotting检测细胞周期蛋白B1、CDK1、Bcl-2、Bax、caspase-3、cleaved caspase-3、磷酸化eIF2α、eIF2α、葡萄糖调节蛋白78、CHOP、Notch1和Hes-1的蛋白表达水平。使用内质网应激（ERS）抑制剂4-苯基丁酸（4-PBA；500 μM）和Notch1信号通路激活剂Jagged-1（4 μM）考察了ERS、Notch1信号通路与凋亡之间的关系。体内实验中，将小鼠分为对照组、HST（30、60和90 mg/kg/每2天）组和顺铂（2 mg/kg/每2天）组，以评估HST的抗LUSC作用。结果显示，HST抑制H226和H1703细胞的活力，导致细胞周期阻滞于G2/M期并诱导细胞凋亡。此外，HST下调Notch1信号通路并增加ERS。在H1703细胞中，4-PBA和Jagged-1降低了凋亡相关蛋白的表达，且Jagged-1也降低了ERS相关蛋白的表达。在体内，HST在无明显毒副作用的情况下减少了肿瘤生长。总之，HST可能通过诱导G2/M细胞周期阻滞和抑制Notch1信号通路来激活ERS诱导的凋亡，从而发挥其抗肿瘤作用，使其成为治疗LUSC的有前景的药物。