循环线粒体DNA促进肿瘤相关巨噬细胞M2极化及肝细胞癌对索拉非尼的耐药性

线粒体损伤相关分子模式（DAMPs），包括线粒体DNA（mtDNA）、TFAM（线粒体转录因子A）和ATP，在人类疾病炎症环境的调节中起着关键作用。然而，线粒体DAMPs在调节肿瘤微环境（TME）中的作用仍不清楚。在此，我们证明M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润与肝细胞癌（HCC）对索拉非尼的耐药性相关。我们发现，在耐索拉非尼的HCC小鼠中，血浆中的游离mtDNA显著增加。索拉非尼诱导线粒体功能障碍，并促进mtDNA释放到HCC的细胞外基质中。巨噬细胞重新摄取TME中的mtDNA，激活TLR9信号，促进NF-κB的活化和TAMs向M2极化。应用DNase I消化mtDNA或用氯膦酸盐脂质体清除巨噬细胞可减少M2巨噬细胞浸润，降低HCC的生长，并使肿瘤对索拉非尼敏感。此外，我们表明阻断TLR9的激活增强了索拉非尼在HCC中的治疗效果。总之，我们证明索拉非尼治疗导致HCC中mtDNA释放到TME中，进而通过TLR9激活促进TAMs向M2巨噬细胞极化，并加重HCC对索拉非尼的耐药性。我们的研究揭示了循环mtDAMPs通过重编程TAMs重塑HCC微环境的新机制，并为提高索拉非尼的治疗效果和克服其耐药性提供了新策略。