整合批量与单细胞转录组数据以识别阿尔茨海默病中与铁死亡相关的炎症基因

背景 铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化引发的程序性细胞死亡形式，其特征是铁积累和活性氧（ROS）升高，导致细胞膜损伤。它与多种疾病相关。然而，在阿尔茨海默病（AD）中，铁死亡、免疫炎症和脑-外周血轴之间的细胞和分子联系仍不清楚。 方法 我们整合了AD脑组织和外周血的批量RNA-seq数据，并通过差异基因表达分析、加权基因共表达网络分析（WGCNA）等方法细化AD候选基因的筛选。此外，我们分析了AD患者脑组织和外周血的单细胞RNA-seq（scRNA-seq）数据，并结合实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠脑组织的scRNA-seq数据。这使我们能够从细胞类型特异性的角度探索AD相关的分子机制。最后，使用逆转录定量PCR（RT-qPCR）和免疫荧光方法在铁死亡模型中验证了候选基因。 结果 批量RNA-seq分析确定了SLC11A1，一个与AD相关的炎症基因。单细胞RNA-seq分析进一步揭示，SLC11A1的表达在AD中的促炎性（M1型）小胶质细胞和外周血单核细胞中显著升高。此外，我们在AD M1型小胶质细胞中鉴定了一个与铁死亡高度相关的小胶质细胞亚群。该亚群同时表达外周血单核细胞的特征标志物，表明这些细胞可能起源于外周血单核细胞，从而通过铁死亡途径触发神经炎症。细胞实验证实，在铁死亡诱导的炎症性小胶质细胞中，SLC11A1显著上调。 结论 本研究揭示了SLC11A1在AD中的关键作用，特别是在铁死亡和免疫炎症的背景下。它提供了一种新的分子机制视角，并为未来的治疗策略提供了潜在靶点。