SLC31A1通过诱导CPT1A介导的脂肪酸氧化促进ER阳性乳腺癌化疗耐药

超过60%的乳腺癌病例被诊断为雌激素受体（ER）阳性。他莫昔芬（TAM）是一种常用于ER阳性乳腺癌的药物，但由于TAM耐药的出现，往往导致治疗效果不佳，进而导致复发和预后不良。铜转运蛋白溶质载体家族31成员1（SLC31A1）已被发现与多种肿瘤的侵袭性和不良预后相关。在我们目前的研究中，我们发现SLC31A1高表达预示着乳腺癌患者生存期较差。重要的是，TAM治疗后复发的ER阳性乳腺癌组织中SLC31A1表达水平显著增强。体外实验证实，TAM耐药的ER阳性乳腺癌细胞系中SLC31A1水平显著高于亲本细胞系。更重要的是，敲低SLC31A1显著恢复了化疗耐药的ER阳性乳腺癌细胞对TAM的敏感性，表现为细胞增殖和侵袭能力减弱。相反，促进SLC31A1显著促进了野生型乳腺癌细胞的增殖和侵袭。随后，我们检测到TAM耐药乳腺癌细胞中SLC31A1敲低后铜水平降低。机制上，我们观察到在化疗耐药的乳腺癌细胞系中，SLC31A1敲低导致肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）表达显著降低，CPT1A是脂肪酸氧化（FAO）的限速酶。RNA-Seq分析表明FAO可能参与SLC31A1介导的乳腺癌进展。CPT1A在TAM耐药乳腺癌细胞中也过表达，伴随FAO速率和ATP水平升高。抑制CPT1A显著增强了TAM耐药乳腺癌细胞对TAM治疗的化疗敏感性。有趣的是，铜暴露剂量依赖性地增加了化疗耐药乳腺癌细胞中CPT1A的表达，但这种增加在SLC31A1敲低后可被消除，同时凋亡增强，这阐明了铜摄取有助于CPT1A表达。此外，SLC31A1过表达显著增加了亲本乳腺癌细胞中CPT1A的表达，伴随铜水平、FAO速率和ATP水平的升高，而这些在CPT1A抑制后显著减弱。最后，我们的体内研究证实SLC31A1缺陷使TAM耐药乳腺癌细胞对TAM治疗重新敏感，并消除了肿瘤生长。总的来说，我们的所有研究表明，通过抑制CPT1A介导的FAO过程，SLC31A1/铜抑制可以增强化疗耐药的ER阳性乳腺癌细胞对TAM的反应。