TTN基因突变通过调节直肠腺癌肿瘤免疫微环境增强放疗疗效

目的：本研究通过检测肿瘤免疫微环境的变化，探讨Titin（TTN）基因突变对直肠腺癌（READ）放疗敏感性的影响。方法：从癌症基因组图谱（TCGA）和国际癌症基因组联盟（ICGC）数据库获取READ的基因表达和突变数据。生物信息学分析探讨TTN突变与免疫细胞浸润的相关性。在体外，使用慢病毒载体评估TTN突变对两种READ细胞系中ANKRD1表达的影响。过表达ANKRD1，并通过克隆形成实验评估放疗敏感性。流式细胞术、免疫荧光和彗星实验检测突变对细胞周期、凋亡和DNA损伤反应（DDR）的影响。分析了体内小鼠模型以及局部晚期直肠癌（LARC）患者放疗前后福尔马林固定石蜡包埋样本，随后进行预后评估。结果：生物信息学显示，TTN突变通过减缓细胞增殖、促进凋亡和减少DDR，增加LARC的放射敏感性。TTN突变还通过破坏JUN抑制ANKRD1表达，并增强CD4/CD8 T细胞浸润，改善抗肿瘤免疫和预后。临床研究观察显示，放疗后ANKRD1表达水平显著下降，同时CD4+和CD8+ T细胞数量显著增加。在READ中，TTN突变、低ANKRD1表达以及高密度CD4+和CD8+ T细胞的患者3年无病生存期更长。结论：我们的研究结果表明，TTN突变可作为READ放疗敏感性增强的生物标志物。通过改变肿瘤的免疫微环境，这些突变可能为个性化放疗策略提供新的靶点，有可能改善READ患者的治疗结果。