DNMT3A介导的FZD5启动子DNA甲基化与转录抑制抑制肺癌发生

背景：基于生物信息学预测，本研究探讨异常转录因子Frizzled 5（FZD5）表达与非小细胞肺癌（NSCLC）发生之间的相关性。方法：通过腹腔注射乌拉坦建立原发性NSCLC小鼠模型。随后给予基于慢病毒的FZD5沉默，以检测其在小鼠肺肿瘤发生中的作用。在两个NSCLC细胞系中诱导FZD5沉默，以检测其在体外细胞恶性行为中的功能。采用定量甲基化特异性PCR评估NSCLC细胞中的DNA甲基化水平。通过染色质免疫沉淀试验评估调控FZD5的DNA甲基转移酶（DNMT）。随后，在小鼠和NSCLC细胞中过表达DNMT3A，以验证其对FZD的调控及其在NSCLC发展中的生物学作用。结果：在NSCLC中，FZD5表达升高，其敲低降低了乌拉坦攻击小鼠的肿瘤发生率。FZD5沉默也抑制了Calu-3和NCI-H1299细胞体外的增殖、迁移和侵袭。NSCLC中FZD5的异常上调至少部分是由于启动子甲基化水平降低所致。DNMT3A结合FZD5启动子抑制其转录，在NSCLC中表达低下。人工上调DNMT3A抑制了乌拉坦诱导的小鼠肺癌发生，并抑制了NSCLC细胞体外的恶性表型。结论：本研究表明，DNA甲基化水平缺失诱导的FZD5激活与NSCLC的发生和进展相关。