TP53通过介导耐药细胞来源外泌体miR-424-5p的作用减轻非小细胞肺癌顺铂耐药

背景：顺铂（DDP）是非小细胞肺癌（NSCLC）患者化疗的主要药物。然而，DDP耐药是患者预后较差的重要原因。因此，本研究旨在发现miR-424-5p在NSCLC DDP耐药中的特征。方法：在外部调控miR-424-5p表达后，使用CCK-8和流式细胞术检测A549细胞活性。构建A549/DDP及A549/DDP相关皮下肿瘤模型，以研究miR-424-5p在体内对NSCLC DDP耐药的影响。TargetScan和JASPAR数据库预测了miR-424-5p的潜在分子机制。分离A549和A549/DDP来源的外泌体，并使用透射电子显微镜和纳米颗粒跟踪分析进行表征。结果：过表达miR-424-5p促进了A549细胞的增殖和DDP耐药，敲低miR-424-5p则相反。敲低miR-424-5p增强了DDP对肿瘤重量和体积的抑制。此外，SOCS5和SOCS6（SOCS5/6）是miR-424-5p的下游靶标。miR-424-5p下调SOCS5/6表达以激活JAK2/STAT3和PI3K/AKT通路。值得注意的是，肿瘤蛋白p53（TP53）是miR-424-5p宿主基因的转录因子，经双荧光素酶报告基因证实。细胞和动物实验表明，TP53限制了miR-424-5p对NSCLC生长、DDP耐药及相关分子的调节功能。有趣的是，miR-424-5p在A549/DDP细胞来源的外泌体中显著富集，而TP53下调了A549/DDP细胞来源外泌体中miR-424-5p的表达。结论：DDP耐药细胞来源的外泌体miR-424-5p通过靶向SOCS5和SOCS6激活JAK2/STAT3和PI3K/AKT通路，促进NSCLC生长和DDP耐药，而TP53可阻断这一过程。