miR-664a-5p通过HIPK2/Calpain1/GSα介导的自噬抑制促进实验性膜性肾病进展

我们之前发现miR-664a-5p在特发性膜性肾病（IMN）患者的尿外泌体中特异性表达。同源域相互作用蛋白激酶2（HIPK2），一种核丝氨酸/苏氨酸激酶，在肾病中发挥重要作用。但是这些因子在MN中的功能及其联系尚不清楚。为了研究miR-664a-5p在MN中的功能和机制，我们检测了miR-664a-5p在HK-2细胞、外泌体、足细胞和肾组织中的表达，以及这些细胞的生长和凋亡、miR-664a-5p与HIPK2 mRNA的结合、相关蛋白水平和自噬。还研究了MN小鼠模型中MN的进展。白蛋白增加了HK-2细胞中miR-664a-5p的含量和凋亡，这被miR-664a-5p antagomir阻断。miR-664a-5p与HIPK2 mRNA的3'UTR结合，导致Calpain1上调、GSα剪切增加和自噬水平抑制。自噬抑制剂CQ阻断miR-664a-5p antagomir、HIPK2过表达、Calpain抑制剂SJA6017对白蛋白介导损伤的保护作用。来自白蛋白处理的HK-2细胞的miR-664a-5p可通过外泌体水平转运至足细胞。来自白蛋白处理的HK-2细胞的外泌体促进MN小鼠的进展，AAV-Anti-miR-664-5p（小鼠同源miRNA）可改善这一情况。白蛋白增加miR-664a-5p水平并引起HIPK2/Calpain1/GSα通路改变，导致肾小管上皮细胞自噬抑制和凋亡上调。miR-664a-5p可通过外泌体水平进入足细胞导致足细胞损伤。靶向抑制miR-664a-5p可减少肾小管细胞和足细胞的凋亡，并可能改善MN进展。