赖氨酸去甲基化酶KDM1A通过FKBP8-BCL2轴促进肝细胞癌的细胞生长

晚期肝细胞癌（HCC）预后极差。KDM1A（赖氨酸去甲基化酶1A）在多种癌症类型中过表达，是一种靶向组蛋白和非组蛋白的赖氨酸去甲基化酶。然而，KDM1A表达如何影响HCC病因尚不清楚。在此，我们显示KDM1A可以相互作用并去甲基化FKBP8（FKBP脯氨酰异构酶8），这是一种通过抗凋亡蛋白BCL2（B细胞淋巴瘤-2）调节细胞存活的胞质蛋白。我们表明FKBP8的去甲基化增强了其稳定BCL2的能力。一致地，我们在肝癌患者中观察到KDM1A和BCL2蛋白水平之间的正相关。在功能上，我们揭示KDM1A对FKBP8的去甲基化对体外和体内肝癌细胞生长至关重要。我们进一步探索可能调节KDM1A胞质定位的机制。我们发现KDM1A的胞质定位和蛋白稳定性由乙酰转移酶KAT8（赖氨酸乙酰转移酶8）在赖氨酸-117处的乙酰化促进。与此一致，我们显示KDM1A–K117（赖氨酸117）乙酰化促进FKBP8的去甲基化和BCL2水平。最后，已显示索拉非尼（晚期HCC的一线治疗）的疗效受临床耐药性限制。我们显示在获得性索拉非尼耐药期间KDM1A和BCL2蛋白水平升高，而抑制KDM1A可以拮抗索拉非尼耐药。总之，这些结果定义了HCC中功能性的KDM1A–FKBP8–BCL2轴。