去铁胺通过增加对谷氨酰胺剥夺诱导的细胞死亡的易感性来对抗A549肺腺癌细胞的顺铂耐药性

谷氨酰胺与葡萄糖一样，是癌细胞消耗的主要营养素，然而这些细胞在肿瘤核心中经历谷氨酰胺饥饿，迫使它们进化出适应性的代谢反应。药理学上靶向谷氨酰胺代谢或剥夺已被用于治疗目的，但并不总是诱导癌细胞死亡。癌细胞在顺铂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）中适应并抵抗谷氨酰胺饥饿的机制仍不确定。在此，我们报道了A549/DDP（耐药人肺腺癌细胞系）细胞的潜在代谢脆弱性，这些细胞在谷氨酰胺剥夺期间比其亲本顺铂敏感A549细胞更容易被铁螯合剂去铁胺（DFO）杀死。我们证明，对顺铂的表型耐药伴随着谷氨酰胺剥夺期间的适应性反应，部分通过更高水平的自噬活性和抗凋亡特性。此外，这种适应可以通过持续的葡萄糖而非谷氨酰胺主导的复合物II依赖性氧化磷酸化（OXPHOS）来解释。进一步的研究揭示，顺铂耐药细胞在谷氨酰胺剥夺期间部分通过铁代谢重编程来维持OXPHOS。这种重编程可能是线粒体铁硫[Fe-S]簇生物合成的原因，这已成为一个“致命弱点”，使癌细胞易受DFO诱导的自噬性细胞死亡和通过c-Jun N末端激酶（JNK）信号传导的凋亡。最后，使用异种移植小鼠模型的体内研究也证实了DFO的生长减缓效果。总之，我们阐明了顺铂耐药NSCLC细胞的适应性反应，它们平衡了稳定性和可塑性以克服代谢重编程，并允许它们在化疗或谷氨酰胺饥饿诱导的压力下生存。此外，我们首次表明，通过铁螯合剂诱导的自噬性细胞死亡和凋亡，用DFO治疗抑制顺铂耐药NSCLC细胞的生长是可能的。这些发现为靶向顺铂耐药NSCLC中的线粒体铁代谢的治疗目的提供了坚实的基础，并且可以合理地认为DFO有助于改善顺铂耐药NSCLC患者的治疗反应。