溶瘤腺病毒通过调节4T1原位小鼠模型中的肿瘤微环境协同增强抗PD-L1和抗CTLA-4免疫治疗

三阴性乳腺癌（TNBC）仍然缺乏有效的治疗策略。临床数据表明，由于免疫抑制性肿瘤微环境（TME），大量TNBC患者无法从单一免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中获益。因此，联合免疫治疗是克服这一局限性的替代方法。在本研究中，我们将两种溶瘤腺病毒与ICI联合用于治疗原位小鼠模型中的TNBC。采用组织病理学分析和免疫组织化学以及多重免疫荧光分析TME。使用流式细胞术检测外周血和脾的免疫表型。在裂解上清液和脾细胞的共培养系统中，溶瘤腺病毒介导的免疫活性支持了联合治疗机制的体外研究。我们的结果表明，溶瘤腺病毒与抗程序性细胞死亡配体1（抗PD-L1）和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（抗CTLA-4）（aPC）的组合可显著抑制TNBC模型中的肿瘤生长并延长生存期。联合治疗通过招募CD8+ T细胞和记忆T细胞、减少调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞的数量，并促进巨噬细胞从M2向M1表型极化以调节TME，从而协同增强抗肿瘤效果。rAd.GM方案比rAd.Null治疗表现更好。此外，aPC有效阻断溶瘤病毒诱导的PD-L1和CTLA-4上调。这些发现表明，溶瘤腺病毒可以重编程免疫抑制性TME，而ICI可以通过降低免疫检查点分子的表达来预防溶瘤病毒治疗后的免疫逃逸。我们的结果为临床联合免疫治疗提供了一种相互增强的策略。