PKCδ上调胆固醇代谢中的限速酶介导糖尿病创面愈合中的内皮细胞凋亡

糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病常见的并发症，给治疗和管理带来了重大挑战。其特征是内皮细胞凋亡增强和血管生成受损。在本研究中，我们旨在探讨蛋白激酶Cδ（PKCδ）通过促进胆固醇生物合成来调节糖尿病创面内皮细胞凋亡的作用。在高糖培养基中培养的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和从糖尿病小鼠中分离的皮肤组织中，PKCδ的表达升高。通过siRNA或rottlerin抑制PKCδ可减少高糖诱导的HUVECs凋亡。RNA-seq鉴定出两种酶，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶1（HMGCS1）和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR），作为PKCδ的下游靶点。PKCδ敲低或抑制抑制了HMGCS1和HMGCR的表达，并降低了游离胆固醇（FC）水平。胆固醇恢复了siRNA或rottlerin处理的HUVECs中高糖诱导的凋亡。体内使用HMGCR抑制剂瑞舒伐他汀钙可下调游离胆固醇水平并加速创面愈合过程。总之，内皮细胞中PKCδ的表达被高糖激活，随后上调催化胆固醇生物合成的两种酶HMGCS1和HMGCR的表达。增强的胆固醇生物合成提高了游离胆固醇水平，促进内皮细胞凋亡，最终延迟创面愈合。