N-乙酰转移酶10通过调控C-C基序趋化因子配体2影响肝内胆管癌的增殖和巨噬细胞M2型极化

背景：N-乙酰转移酶10（NAT10）在多种肿瘤的发生和发展中起关键作用。然而，目前NAT10在肿瘤中的调控机制仅限于其在肿瘤细胞中的作用。本文旨在揭示NAT10在肝内胆管癌（ICC）中的作用，并研究其对肿瘤微环境（TME）中巨噬细胞极化的影响。方法：采用组织微阵列（TMA）分析NAT10与ICC临床病理的相关性，并在体内外验证NAT10对ICC增殖的影响。此外，通过Oxford Nanopore Technologies全长转录组测序、RNA免疫沉淀-定量聚合酶链反应和共免疫沉淀实验鉴定了NAT10的下游靶点C-C基序趋化因子配体2（CCL2）。通过共培养证实ICC细胞可通过NAT10对CCL2蛋白表达水平的影响使巨噬细胞向M2型极化。通过RNA测序、分子对接和表面等离子体共振（SPR）分析，证实小檗碱（BBR）可特异性结合CCL2抑制ICC的发展。结果：NAT10高表达与ICC的不良临床病理表现相关。在体外，敲低NAT10抑制ICC细胞的增殖活性和体内肿瘤生长，而其过表达促进ICC增殖。机制上，NAT10通过结合CCL2信使RNA，提高ICC及其细胞外基质中CCL2蛋白表达水平，从而促进ICC细胞增殖和巨噬细胞M2型极化。BBR可靶向CCL2，抑制ICC增殖，减少巨噬细胞M2型极化。结论：NAT10通过上调CCL2促进ICC增殖和巨噬细胞M2型极化，而BBR通过抑制CCL2抑制ICC增殖和巨噬细胞M2型极化。