INHBA通过抑制IFN-γ信号通路促进肿瘤生长并诱导对PD-L1阻断的耐药性

抑制素βA（INHBA）及其同二聚体激活素A对免疫应答和肿瘤进展的调节具有多效性作用，但肿瘤是否释放激活素A以调节抗肿瘤免疫仍不确定。在本研究中，我们探讨了肿瘤内源性INHBA对癌变、肿瘤免疫和PD-L1阻断的作用及机制。对TCGA数据库的生物信息学分析显示，INHBA表达水平在33种癌症类型中升高，包括乳腺癌（BRCA）和结肠腺癌（COAD）。此外，生存分析也证实INHBA表达与多种癌症患者的预后呈负相关。我们证明Inhba的功能获得或缺失不改变结直肠癌CT26细胞的体外生长，但对小鼠肿瘤模型（包括CT26、MC38、B16和4T1模型）有显著影响。通过使用TIMER 2.0工具，我们发现大多数癌症类型中，肿瘤中Inhba表达与CD4+ T和CD8+ T细胞的浸润呈负相关。在CT26荷瘤小鼠中，肿瘤INHBA的过表达消除了PD-L1抗体atezolizumab的抗肿瘤效果，而INHBA缺陷增强了atezolizumab的疗效。我们发现肿瘤INHBA显著下调干扰素-γ（IFN-γ）信号通路。肿瘤INHBA过表达导致IFN-γ诱导的PD-L1表达降低，导致对抗PD-L1治疗的反应性差。另一方面，IFN-γ刺激的趋化因子（包括C-X-C基序趋化因子9（CXCL9）和10（CXCL10））分泌减少，损害效应T细胞向肿瘤微环境（TME）的浸润。此外，激活素A特异性抗体garetosmab改善了抗肿瘤免疫，其与抗PD-L1抗体atezolizumab的组合显示出优于garetosmab或atezolizumab单药治疗的治疗效果。我们证明INHBA和激活素A通过抑制IFN-γ信号通路参与抗肿瘤免疫，可被认为是提高PD-1/PD-L1阻断反应率的潜在靶点。