TMEM16F可能是阿尔茨海默病的新治疗靶点。

TMEM16F参与多种生理过程，如血液凝固、细胞膜融合和骨矿化。TMEM16F的激活已在多种中枢神经系统疾病中得到研究。已发现高水平的TMEM16F参与小胶质细胞的吞噬和转化。小胶质细胞介导的神经炎症是促进阿尔茨海默病进展的关键因素。然而，很少有研究探讨TMEM16F对阿尔茨海默病神经炎症的影响。在本研究中，我们建立了TMEM16F敲低的AD模型，包括体外和体内模型，以研究TMEM16F介导的AD神经炎症的潜在调控机制。我们进行了Morris水迷宫测试以评估动物的空间记忆能力，并检测了小胶质细胞M1/M2表型标志物和NLRP3炎症小体。我们的结果表明，在9月龄APP/PS1小鼠中TMEM16F升高。在小鼠中敲低TMEM16F后，空间记忆能力得到改善，小胶质细胞向M2表型极化得到促进，NLRP3炎症小体激活受到抑制，脑组织中的细胞凋亡和Aβ斑块沉积减少，脑损伤得到缓解。我们使用淀粉样蛋白-β（Aβ25–35）刺激人小胶质细胞以构建阿尔茨海默病的小胶质细胞模型。与对照组相比，Aβ25–35处理组的TMEM16F、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、促炎细胞因子和NLRP3炎症小体相关生物标志物的水平更高。TMEM16F敲低增强了M2表型生物标志物Arg1和Socs3的表达，减少了促炎因子白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子-α的释放，并通过减少下游促炎因子白介素-1β和白介素-18来抑制NLRP3炎症小体激活。TMEM16F敲低对M1小胶质细胞的这种抑制作用可被NLRP3激动剂Nigericin部分逆转。我们的研究结果表明，TMEM16F通过参与小胶质细胞极化和NLRP3炎症小体激活参与阿尔茨海默病的神经炎症。这些结果表明，TMEM16F抑制可能是阿尔茨海默病治疗的潜在方法。