几丁质酶-3样蛋白-1通过NF-κB信号通路和肿瘤微环境重编程促进胶质瘤进展

背景：几丁质酶-3样蛋白1（CHI3L1）在多种肿瘤中过表达，尤其是在胶质瘤中，并促进肿瘤进展。然而，CHI3L1在胶质瘤进展中的确切作用及涉及的信号通路尚不完全清楚。方法：使用酶联免疫吸附试验、蛋白质印迹、免疫组织化学和公共数据库确定了人胶质瘤中CHI3L1的表达及其与患者生存的关系。使用单细胞RNA测序表征肿瘤和髓系细胞的景观。应用人类蛋白质组微阵列鉴定CHI3L1的结合伴侣。通过免疫共沉淀和细胞共定位分析蛋白质-蛋白质相互作用。在肿瘤细胞系中通过功能获得和功能丧失以及体内动物实验研究了CHI3L1在胶质瘤增殖和侵袭中的作用。结果：CHI3L1在胶质瘤的所有疾病阶段均上调，与肿瘤生存、生长和侵袭密切相关。CHI3L1主要在胶质瘤细胞中表达，其次是中性粒细胞。此外，高表达CHI3L1的胶质瘤细胞显著富集于NF-κB通路。伪时间轨迹分析显示从CHI3L1低表达到CHI3L1高表达胶质瘤细胞的逐渐转变，同时NF-κB通路从抑制逐渐逆转为激活。有趣的是，CHI3L1与actinin alpha 4（ACTN4）和NFKB1结合，并通过促进胶质瘤细胞中NF-κB亚基核转位增强NF-κB信号通路。此外，CHI3L1释放到肿瘤微环境（TME）中，与肿瘤相关巨噬细胞上表达的CD44相互作用，激活AKT通路，从而促进M2巨噬细胞极化。另外，CHI3L1与免疫检查点（如CD274（PD-L1）和HAVCR2（LAG3））的表达正相关，从而将TME重塑为免疫抑制表型。结论：我们的研究表明，CHI3L1促进胶质瘤细胞内NF-κB通路激活并重编程TME，因此作为胶质瘤的一个有前景的治疗靶点。