母体雄激素过多通过RB介导的细胞周期阻滞抑制胎儿心肌细胞增殖并诱导成年期心脏肥大

目的：妊娠期母体雄激素过多与不良妊娠结局和后代慢性非传染性疾病相关。然而，很少有研究证明母体雄激素过多与后代心脏健康之间的关系。本研究旨在探讨宫内雄激素暴露与后代胎儿期和成年期心脏健康的关系。其潜在机制也在本研究中阐明。方法：从妊娠第16.5天至18.5天，给怀孕小鼠注射二氢睾酮（DHT）。在GD18.5，收集胎儿心脏组织进行代谢物和形态学分析。同时收集成年后代的心脏进行形态学和qPCR分析。用75 μM雄酮处理H9c2细胞。采用免疫荧光、流式细胞术、qPCR和Western blot观察细胞增殖并探讨其潜在机制。结果：宫内暴露于过量雄激素导致胎儿后代心室壁变薄，心肌细胞数量减少，并引起成年后代心脏肥大、心功能受损。通过超高效液相色谱-串联质谱法对胎儿心脏组织中类固醇激素代谢物的分析显示，雄激素代谢物雄酮的含量显著增加。机制上，用雄酮处理的H9c2细胞导致心肌细胞中磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（pRB）和细胞周期相关蛋白包括细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）、细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）和细胞周期蛋白D1（CCND1）显著减少。这导致G1-S期细胞周期阻滞，进而抑制心肌细胞增殖。结论：综上所述，我们的结果表明，宫内暴露于DHT，其代谢物雄酮可直接通过细胞周期阻滞减少心肌细胞增殖，这对心脏健康具有终身影响。我们的研究强调了监测孕妇性激素以及随访有宫内雄激素暴露风险后代心脏功能的重要性。关键词：DOHaD，雄激素过多，心肌细胞增殖，心脏功能