下丘脑小胶质细胞中ZDHHC5对PKCδ的棕榈酰化修饰是脂肪肝疾病的治疗靶点

下丘脑通过神经内分泌信号在控制脂质代谢中发挥基本作用。然而，目前下丘脑中尚无能够有效改善人类脂质代谢的药物靶点。在本研究中，我们发现抗疟药物蒿甲醚（ART）通过特异性抑制高脂饮食诱导小鼠的下丘脑小胶质细胞活化，显著改善脂质代谢。机制上，ART保护小胶质细胞周围的促甲状腺激素释放激素（TRH）神经元免受炎症损伤，并促进TRH释放到外周循环。结果，TRH刺激甲状腺激素（TH）的合成，导致肝脏脂质紊乱显著改善。随后，我们使用生物素标记的ART化学探针鉴定小胶质细胞中的直接细胞靶点为蛋白激酶Cδ（PKCδ）。重要的是，ART直接靶向PKCδ，通过阻断锌指DHHC型棕榈酰转移酶5（ZDHHC5）的结合来抑制其棕榈酰化修饰，从而抑制下游神经炎症信号。在体内，下丘脑小胶质细胞特异性PKCδ敲低显著削弱了ART依赖的神经内分泌调节和小鼠脂质代谢改善。此外，人脑组织的单细胞转录组学分析显示，小胶质细胞中PKCδ水平与高脂血症个体呈正相关，从而突出了临床转化价值。总之，这些数据表明，下丘脑小胶质细胞PKCδ的棕榈酰化通过下丘脑-肝脏通讯调节外周脂质代谢，并为脂肪肝疾病提供了一个有前景的治疗靶点。