鉴定Hmga2通过促进Müller胶质细胞命运转变在小鼠急性视网膜损伤中保护视觉功能

背景：与低等脊椎动物不同，成年哺乳动物视网膜中的Müller胶质细胞（MG）在视网膜损伤或变性后缺乏重编程为神经元的能力，反而表现出反应性胶质增生。MG细胞命运从胶质增生转变为重编程是否有助于保护光感受器仍在探索中。方法：使用MG细胞谱系追踪小鼠，通过腹腔注射碘酸钠（SI）建立视网膜色素变性（RP）小鼠模型。通过免疫组织化学染色方法确定MG胶质增生的命运决定关键时间点。然后，使用bulk-RNA和单细胞RNA测序技术阐明该时间点视网膜和MG的RNA转录变化，并筛选可能决定MG命运转变的新基因。最后，通过腺相关病毒（AAV）在小鼠RP模型中特异性过表达所选基因。使用bulk-RNA测序技术、免疫组织化学染色方法和视觉功能测试来阐明和验证新基因对MG细胞命运转变和视网膜功能的作用机制。结果：我们发现MG胶质增生命运决定的关键时间点是SI注射后3天。Hmga2被筛选为MG细胞命运转变的候选调控因子。SI引起视网膜损伤后，Hmga2蛋白在MG细胞中短暂低表达。在MG中过表达Hmga2下调了胶质细胞相关基因并上调了光感受器相关基因。此外，仅在MG中过表达Hmga2减少了MG胶质增生，使MG获得视锥细胞标志物，并在急性视网膜损伤小鼠中保留了视觉功能。结论：我们的结果表明Hmga2在调节MG命运转变中具有独特的重编程特性，并对急性损伤视网膜具有神经保护作用。这项工作揭示了表观遗传因子在MG中的重编程能力。